多个“肠道菌群—靶器官轴”的研究已经证明，肠道菌群在调节宿主健康和疾病方面发挥着重要作用。其中，“16s/宏基因组+代谢组”的检测方法被广泛应用于该领域的经典研究。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的发展，宿主组织的异常往往伴随着组织内部细胞群的表达失衡，从组织到细胞的观察已经成为解析个体疾病异质性的常用手段。因此，将单细胞转录组和空间组学纳入“肠—靶轴”的研究中，能够更深入地阐明肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞的异常表达，从而引起组织病变，进而丰富“肠—靶轴”研究的层次。

今天，我们分享来自复旦大学团队的一项研究，该研究发表在《Nature Aging》上，题为“肠道微生物源苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。这篇文章结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组和蛋白磷酸化数据，直观地揭示了肠道菌群所分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，并且使用外源性衰老抑制剂能够逆转这一进程。

研究采用132例22岁至104岁健康个体的血浆样本进行靶向代谢组检测，同时对粪便样本进行宏基因组检测。针对小鼠实验，研究组通过腹腔注射PAGln，分析小鼠的肾脏和肺部组织中的单细胞转录组（scRNA-seq）。此外，还对处于PAGln处理状态的人脐静脉内皮细胞进行了转录组（RNA-seq）检测。

研究结果显示，肠道微生物群—宿主共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄呈正相关。在所有血浆样本中共检测到166种代谢物，表现出不同年龄阶段特异性特征。随着年龄增大，PAGln及其前体代谢产物苯乙酸（PAA）逐渐增加，这一点在两组验证队列中得到了确认。研究还发现，PAGln与肠道微生物特征密切相关，提示特定的微生物组成可能影响代谢物的产生。

在老年群体中，肠道微生物群表现出较强的PAA产生能力。通过分析PAA合成途径中的催化酶，发现与PAGln和PAA显著正相关的porA基因在老年人群中的丰度更高。这表明老年人的肠道微生物群携带可能增强PAA生成的基因，进而提升其合成能力。

此外，PAGln在体内和体外均能引发细胞衰老。实验结果显示，PAGln处理后细胞增殖受到抑制，且衰老相关标志物的表达呈依赖于剂量的增加。小鼠模型的实验结果也证实了PAGln能显著提高肾脏和肺部组织中的衰老相关蛋白和基因表达。

进一步的机制研究发现，PAGln可导致线粒体功能障碍和损伤，从而促使细胞衰老。通过RNA-seq分析，发现PAGln处理的细胞中，差异表达基因主要与线粒体相关。生理检测显示，线粒体功能指标呈剂量依赖性变化，指示PAGln对细胞DNA造成损伤。

研究揭示，PAGln通过ADR-AMPK信号通路诱导细胞衰老和DNA损伤。同时，阻断ADR和使用衰老细胞清除剂可以减轻细胞衰老。这项研究成果强调了老年群体肠道微生物的衰老相关代谢物PAGln的合成能力与细胞衰老之间的密切联系。

通过这项研究，我们进一步认识到肠道菌群在宿主衰老过程中的重要作用。尊龙凯时-人生就是博，致力于推动生物医疗领域的科学研究与应用，期待为健康医学的发展贡献更多力量。